Determinantes da estabilização sustentada do beta

Nature Communications volume 14, número do artigo: 4514 (2023) Citar este artigo

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No diabetes tipo 2 inicial, a estratégia de “indução” com terapia intensiva de insulina de curto prazo seguida de “manutenção” com metformina pode estabilizar a função das células beta pancreáticas em alguns pacientes, mas não em outros. Procuramos assim elucidar os determinantes da estabilização sustentada da função das células beta. Nesta análise secundária do ClinicalTrials.Gov NCT02192424, adultos com diabetes ≤5 anos de duração foram randomizados para terapia com insulina de indução de 3 semanas (glargina/lispro) seguida de manutenção com metformina com ou sem ciclos intermitentes de insulina de 2 semanas a cada 3- meses durante 2 anos. A estabilização sustentada (maior função das células beta aos 2 anos do que no início do estudo) foi alcançada em 55 dos 99 participantes. Preditores independentes de estabilização sustentada foram a alteração na função das células beta durante a indução e alterações na resistência hepática à insulina e na alanina aminotransferase durante a manutenção. Assim, a reversibilidade inicial da disfunção das células beta durante a indução e a subsequente preservação da sensibilidade hepática à insulina durante a manutenção estão associadas à estabilização sustentada da função das células beta após insulina e metformina de curto prazo.

ClinicalTrials.Gov NCT02192424

A história natural do diabetes tipo 2 (DM2) é caracterizada pela deterioração progressiva da função das células beta pancreáticas ao longo do tempo1. Apesar das bases genéticas da disfunção das células beta, existe um componente reversível neste processo no início do curso do DM2 que pode responder a intervenções como modificação intensiva do estilo de vida e terapia intensiva com insulina (TII) de curto prazo2,3. Na verdade, ao melhorar a disfunção reversível das células beta, estas intervenções podem até induzir uma remissão da diabetes2,3,4,5,6,7. Em última análise, contudo, a durabilidade de tal resultado depende da capacidade de manter o efeito benéfico das células beta que foi induzido com a intervenção inicial. Assim, atualmente há interesse no desenvolvimento de estratégias de tratamento que possam alcançar a estabilização sustentada da função das células beta no DM2 precoce e na compreensão dos determinantes subjacentes deste efeito8,9.

Aqui mostramos que uma dessas estratégias é a administração de IIT inicial de curto prazo (como terapia de indução) seguida de metformina (como terapia de manutenção), uma abordagem que demonstrou estabilizar a função das células beta por 2 anos em alguns pacientes, mas outros não10,11. Recentemente, relatamos as principais descobertas do estudo REmission Studies Evaluating Type 2 Diabetes - Intermittent Insulin Therapy Main (RESET-IT Main), que demonstrou que a adição de cursos intermitentes de IIT não aumenta ainda mais o efeito benéfico alcançado na função das células beta. com TII de indução inicial seguida de manutenção com metformina11. É digno de nota que esta população experimental foi submetida à caracterização detalhada da função metabólica (incluindo sensibilidade à insulina e função das células beta) em 10 ocasiões ao longo de 2 anos, proporcionando assim uma oportunidade para avaliar a resposta metabólica ao longo do tempo e os determinantes de sua durabilidade. Assim, neste contexto, procuramos agora elucidar os determinantes da estabilização sustentada da função das células beta em resposta ao IIT de curto prazo e à metformina no DM2 precoce. Demonstramos aqui que (i) a reversibilidade inicial da disfunção das células beta durante a indução e (ii) a subsequente preservação da sensibilidade hepática à insulina durante a manutenção estão associadas à estabilização sustentada da função das células beta em resposta ao IIT e metformina de curto prazo.

O ensaio principal RESET-IT (ClinicalTrials.Gov NCT02192424) foi um ensaio multicêntrico de braço paralelo no qual adultos com DM2 foram designados aleatoriamente para receber terapia de indução com um curso de 3 semanas de IIT, seguido por terapia de manutenção consistindo em ( i) metformina isoladamente ou (ii) metformina com cursos intermitentes de 2 semanas de IIT de curta duração administrados a cada 3 meses durante 2 anos. Conforme relatado recentemente11, o resultado primário da função das células beta ajustada ao valor basal em 2 anos (medido pelo Índice de Sensibilidade à Secreção de Insulina-2 (ISSI-2)) não diferiu entre os dois braços de tratamento. A análise secundária atual concentrou-se na estabilização sustentada da função das células beta nesta população de estudo, definida por um ISSI-2 mais elevado aos 2 anos (ou na última visita do estudo) do que no início do estudo (ou seja, refletindo uma melhoria na função das células beta, em contraste com a deterioração ao longo do tempo que normalmente caracteriza a história natural do DM2).